События игры развиваются в вымышленном городе Лос Сантос штата San Andreas (создано на основе современных Лос-Анджелеса и Южной Калифорнии). Главными героями выступает сразу три новых персонажа: Майкл, Тревор и Франклин, между которыми можно переключаться в любой момент..