Действия игры начинаются на немецком линейном корабле Тирпиц. Агент США Би Джей Блажкович совершает диверсию на нацистском линейном корабле. Блажковичу почти удаётся добежать до самолёта, но он попадает в окружение нацистов. На Тирпице агент обнаружил загадочный медальон. Когда фрицы открыли огонь, артефакт защитил Би Джея от пуль, а затем уничтожил противников. В последний момент Блажковичу удаётся запрыгнуть в самолёт и улететь. Тирпиц отправился ко дну.

Действия игры происходят в 1943 году, когда Третий Рейх надеялся вернуть потерянную инициативу в войне с помощью сверхестественных сил. Американское правительство начинает отправлять своих шпионов, с целью разведки планов Германии, но связь с ними прерывается. Вы начинаете игру в роли шпиона Билли Блашковича. Вас взяли в плен и поместили в камеру замка Вольфенштейн.

Продолжение истории о полувампирше по имени Рейн. В первой части игры она не не дала фашистским учёным призвать в помощь Третьему Рейху потусторонние силы. Упустив шанс лично прикончить своего отца - Кейгана, который оказался союзником нацистов, Рейн в последующие 60 лет охотилась и убивала его детей. Оставшиеся в живых вампиры основали Культ Кейгана и решили исполнить его волю.

Девушка Рейн родилась дампиром, т.е. вампиром полукровкой. Ей необходимо отомстить вампирам за смерть своих родителей. Рыжеволосая дампирша вступает в организацию "Бримстоун", которая должна не допустить фашистким учёным призвать потусторонние силы на помощь Третьему Рейху.